平心而论，曼努埃尔的欧洲之行可谓展现了十分高明的外交手腕，但事实上这次访问不过是重蹈覆辙，并未收到多少实际效果。欧洲方面做出了一些十分模糊的承诺，但没有人愿意真正为他提供帮助。亨利四世连自己的英格兰王位都险些不保，法国国王如今正陷入精神失常的境地，欧洲的其他国家依然对危险一无所知。曼努埃尔徒劳地在一座座都城之间来回奔走，虽然希望已经万分渺茫，他仍然顽固地拒绝放弃。正当他即将陷入绝望时，救赎的希望从最意想不到的地方出现了。这个震撼人心的消息马上传遍了整个欧洲大陆，曼努埃尔此时正身在巴黎，他很快得知了这个喜讯。一支来自东方的大军入侵了小亚细亚，巴耶济德只得撤兵，掉头回去对付来犯的敌人。君士坦丁堡得救了。

整个法国都笼罩在传言的阴云之中，据说一位伟大的基督教国王即将来到，他会拯救拜占庭帝国，但这个传闻只有一半是正确的。突厥战士“跛子”帖木儿60余年之前诞生在中亚的乌兹别克斯坦，如今他已经在马鞍上率领蒙古骑兵征战半生。帖木儿的梦想是复兴成吉思汗的伟大帝国，为此他发动大军踏上了前所未有的征服之途。公元1400年，他建立了一个疆土横跨印度到罗斯国，阿富汗到亚美尼亚的帝国。帖木儿派出间谍在军队前方探路，散布关于他如何残忍无情的传言，一方面削弱抵抗者的士气，同时造成恐慌。在大马士革，他将众多市民赶到大清真寺内，然后将其付之一炬；在提克里特，他命令每一个士兵都要向他奉上两颗头颅，否则便要被判处死刑；在巴格达，他屠杀了9万名市民，用他们的头骨堆成了一座金字塔。他经过的土地尽数变为荒野，他走过的城市变为鬼城，所有居民都会四散逃命。

世纪之交，帖木儿进入了奥斯曼帝国的疆域，愤怒的苏丹被迫结束对君士坦丁堡的围攻，火速回师救援。公元1402年7月20日，这两支军队在安卡拉城外狭路相逢，这场战争无疑是一次惨烈的大屠杀，1.5万名土耳其人战死，苏丹本人也被俘虏。“跛子”帖木儿士气高昂，将巴耶济德成群的妻妾全部据为己有，并且根据某些记载，他曾经令苏丹本人伏在地上，充当自己的踏脚凳，并且把他囚禁在一个铁笼子里，在军队前方游街示众。153蒙古霸主如今成了小亚细亚的主宰，但他依然毫不满足，而且这位霸主更有兴趣的显然并非统治国家，而是征服本身。在一系列暴行——洗劫费拉德尔菲亚，并用堆积如山的尸体建立了一道高墙，庆祝自己的光辉战绩——之后，帖木儿再次发兵，准备进入中国，留下了一个彻底崩溃的奥斯曼帝国和一片混乱的安纳托利亚。

如今正是将土耳其人驱逐出欧洲的良机，但正如往常一样，曼努埃尔二世得到了许多模棱两可的承诺，其中却没有任何实质性的帮助。在新苏丹到达阿德里安堡的时候，一切转变局势的时机都丧失了。巴耶济德的儿子苏莱曼在蒙古大军摧枯拉朽的进攻之下得以幸存，他穿过博斯普鲁斯海峡，占领了欧洲的部分行省，同时他的兄弟们在小亚细亚征战四方。苏莱曼很巧妙地通过给予威尼斯和热那亚贸易特权，保证了两个基督教地区保持中立，然后与拜占庭皇帝取得联络，提出了一系列苛刻的条件。自然，曼努埃尔二世立刻便从臣服于敌人的屈辱中得到解脱，色雷斯和萨洛尼卡，以及阿索斯圣山上的修道士王国同时回到了帝国的怀抱；然而最关键的是，苏莱曼同意成为曼努埃尔的臣属。

公元1403年6月9日，下午的天气十分温暖和煦，曼努埃尔二世以胜利者的姿态进军君士坦丁堡。他曾经作为苏丹的仆从，抵抗住了一切可能发生的灾难。当他走过街道时，受到了人民的热烈欢迎，喜气洋洋的教堂钟声响彻全城，圣索非亚大教堂举行了特殊的感谢仪式。尽管苏莱曼摆出一副曲意逢迎的姿态，但奥斯曼土耳其苏丹依然在这次交锋中占据了优势。虽然表面上失去荣誉，但他得到了十分宝贵的喘息之机。拜占庭仍然未能改变国力衰弱的整体趋势，并且最近帝国所获得的声望不过是一种虚妄的假象。整个基督教世界竭尽全力将土耳其人驱赶出欧洲大陆，但欧洲一方依然四分五裂，然而奥斯曼帝国做出让步的意愿又给整个欧洲大陆带来了一种和平安定的幻想。他们说服自己威胁的阴云已经彻底散去，重新将注意力转移到了其他地方，留下拜占庭独自面对不祥的命运。如果曼努埃尔拒绝苏莱曼的条件，也绝不会给整个帝国带来任何好处。

奥斯曼帝国进攻趋势的缓和只持续了很短时间。公元1409年，苏莱曼的兄弟穆萨入侵并围困了阿德里安堡。曼努埃尔二世提供了一切力所能及的援助，但仅仅抵抗了很短时间，穆萨便占据了城市，杀死了苏莱曼。公元1411年，新的苏丹已经兵临君士坦丁堡城下，决心给这个支持错误一方的皇帝应有的惩罚，曼努埃尔只能传信给苏莱曼和穆萨的另一个兄弟穆罕默德前来推翻穆萨。围攻的势头退却了，穆萨最终得到和苏莱曼同样的下场，被弓弦勒死，但君士坦丁堡再一次沦落为奥斯曼帝国的附属。

幸运的是，教养良好、精明干练的新苏丹很快便对曼努埃尔产生了好感，甚至称他为“我的父亲与领主”，对他表示忠诚，同意维持双方之间的和平。皇帝利用这段休战时期加固了帝国的防御工事，巡视了拜占庭领土全境，并围绕柯林斯地峡建造了一堵长达六英里的城墙，即希腊语的“六英里城墙”（Hexamilion），将伯罗奔尼撒半岛彻底隔绝。他与当时的土耳其帝国保持着十分和谐的关系，但曼努埃尔二世也心知肚明，与伊斯兰世界的停战状态并不能保持长久，奥斯曼大军迟早要再一次兵临君士坦丁堡154。

入侵比皇帝所预期的来得更快。1421年，32岁的穆罕默德突然去世，留下了他性情暴躁、反复无常的17岁儿子穆拉德二世继位为苏丹。这样的转折时刻带来了不可避免的混乱，敌对的僭越者企图攫取权力，此时君士坦丁堡获得支援反叛者的良机。曼努埃尔二世如今已经年过七旬，年老力衰，力不从心，他并不愿意冒险与奥斯曼帝国最终的胜利者建立敌对关系，因此选择了袖手旁观。他的长子约翰八世却年轻气盛，信心满满，希望采取更加主动的立场，支援僭越者一方扳倒穆拉德二世。最终，身心俱疲的皇帝妥协了，帝国派出人力支援穆拉德的弟弟穆斯塔法，拜占庭到了千钧一发的时刻。

曼努埃尔二世曾对此十分犹豫，不愿贸然动摇帝国的中立地位。穆斯塔法在加里波利中计，被他的兄弟杀死，随后穆拉德将愤怒的矛头转向了拜占庭。萨洛尼卡遭到围攻，六英里城墙被破坏，伯罗奔尼撒半岛也受到敌方的袭击。1422年，穆拉德抵达君士坦丁堡城下，要求全城缴械投降。曼努埃尔二世此时已经垂死，但他还是为挽救自己的都城设计了最后的一个计策。他派出使臣与苏丹的小儿子会面，煽动他趁此良机夺取王位。愤怒的苏丹无计可施，只能立刻掉头面对身后的威胁。作为交换条件，皇帝再一次许诺成为土耳其的臣属，围攻很快解除，穆拉德率军前往小亚细亚。曼努埃尔用计成功地避免了帝国灭亡的命运。如今他四面都被土耳其敌人包围，境况并不比他刚刚加冕为帝的时候改善多少，但他凭借自己的精妙手腕与聪明才智，最终拯救了君士坦丁堡。曼努埃尔二世得以和平安详地在他的帝国获得安息，虽然帝国已经摇摇欲坠。

这种局面并没有持续太长时间。曼努埃尔二世的长子约翰八世还未来得及加冕为帝，新苏丹穆拉德二世便决定围困萨洛尼卡。拜占庭的指挥官走投无路，将整座城市的领导权移交威尼斯，以便求得保护，但公元1430年，威尼斯的执政官认定局势已经无法挽回，因此选择平静地退出战局，将守卫者的命运交给上天裁夺。不幸的拜占庭人全力坚持到了3月，城墙最终被攻破，土耳其人蜂拥而入，拜占庭再一次面临被洗劫的厄运。

约翰八世预料到不幸很快便会降临君士坦丁堡，因此试图在欧洲寻求支援，他对此充满自信，认为自己足以完成父辈未能在欧洲完成的使命。他一心认为如今所有国家都不会对土耳其的威胁熟视无睹，出于恐惧，西方也自然应该有所行动。然而，像他的祖父和父亲一样，约翰发现欧洲依然忙于内部斗争，而对外在的危机根本浑然不觉。英国和法国如今正因为百年战争斗得不可开交，圣女贞德已经被俘，并于同年被英国人以火刑处死。而在其他任何国家，约翰所获得的答复都是如同往常一样的陈词滥调。直到东正教会正式归附罗马教廷，拜占庭也未曾获得任何援助。

约翰八世明白拜占庭的人民永远无法接受这样的现实，但他如今万般无奈，只能对教皇发誓他会转变全国的信仰，皈依天主教。教皇对他并不十分信任，因为他已经无数次听到过这样的承诺，但约翰八世下定决心要实现自己的诺言。在14年艰苦的谈判和外交斡旋之后，他最终召集了一批东方主教，在佛罗伦萨举行的公会议上签署了东西方教会统一协议，正式与天主教合并。教皇立即承诺提供军事协助，此时匈牙利一方感到马上又有国家将成为奥斯曼帝国的俎上之肉，马上同意作为此次十字军的领导。

然而，签署协议只不过是表面功夫，要想将协议彻底落实，显然还需要做出其他的努力。约翰返回都城，发现他的行动已经受到了全国上下的一致谴责，他的皇位已经遭到严重动摇。大部分曾经签署这一协议的人最终都只能公开撤回自己的署名，亚历山大城、耶路撒冷和安条克的牧首愤怒地拒绝承认统一协议，皇帝的一位兄弟企图以东正教的名义夺取皇位。

随着教会不可避免地陷入分裂，民众爆发激烈抗议，所有人的命运如今都寄托在了十字军一方。十字军由匈牙利国王拉斯洛率领，杰出的特兰西瓦尼亚将领亚诺什·匈雅提带兵，于1443年出发，大举进军保加利亚，并且在几个月内就征服了整个国家。穆拉德二世对基督教敌人的联合进攻感到十分震惊，他提出如果十字军撤兵，将允诺双方十年的休战期。军中的塞尔维亚分遣队接受了这个条件，返回自己的国家，但剩余人为教皇的动员所鼓舞，继续前进至黑海沿岸。在小城市瓦尔纳，他们发现愤怒的苏丹正率领三倍于己方的大军严阵以待。土耳其人在十字军最初的攻势下溃败，但在试图俘虏逃走的穆拉德时，灾难降临了，国王拉斯洛不幸战死。十字军瞬间陷入了恐慌，在几小时之内，基督教军队便几乎全军覆没。

匈牙利摄政王亚诺什·匈雅提重新整顿军队，令土耳其苏丹在接下来的几年中都疲于奔命，然而到了1448年，他的军队彻底被击垮了。约翰八世从君士坦丁堡眺望着这一切，心中痛悔不已，他曾经将全部希望都寄托在来自西方的协助上，但如今西方的力量已经彻底崩溃了。帝国上下因为他签订的协议而民怨沸腾，导致他自己的皇权力量大幅削弱，在分离教会的问题上也未有建树。如今约翰八世遭到近乎灭顶的打击，陷入了崩溃绝望中，他感到了死亡的降临，但最终的屈辱还未到来。随着苏丹的回归，皇帝被迫前来会见穆拉德二世，并且祝贺他的胜利，而奥斯曼帝国的胜利最终决定了君士坦丁堡的命运。11年之后，约翰八世的人生走到了尽头。