李自成祖坟被刨后，与罗汝才率军五十万二打开封，但仍久攻不下，于是让妇女露出阴部，倒立，向城上骂街，称之为阴门阵，开封守军找来全城和尚，让他们脱光衣服，站在城垛上，称之为阳门阵。这当然不是个事，双方都觉得现眼，于是两个阵都撤了。（此据清初彭孙贻《平寇志》）

高名珩派精兵三千坐在筐里，趁夜色用绳子从城墙缒下，杀死了一批在睡梦中的农民军。李自成恼羞成怒，令在城四周筑起四座高台，高度与城墙差不多，每座高台上都有大炮瞄准城内。高名珩针锋相对，在城上修筑一道小城，明军可躲在小城后对农民军射击，农民军反而处于不利地位。就这样打到正月初一，这天李自成认为高名珩会过年，于是下令猛攻，可高名珩早料到李自成这手，他令士兵把芦苇柴草点燃后向攻城敌军扔去，农民军许多人被烧死。李自成于是接着打地道战，高名珩这次不用“万人敌”了，他知道李自成的军队连军粮都很难保障（因为开封附近的粮食都被他搞到城里了），他决定玩点软的，于是派士兵对挖墙脚的农民喊话：“你们吃饭了吗？”农民：“到哪去吃呀？”明军就向他们扔食物，农民军于是动摇了，有许多挖着半截墙角就倒戈了，李自成于是把有限的军粮保障给打地道战的士兵吃饱，这样农民军倒戈人数大大减少，高名珩的日子不好过了，眼看城墙被打开几个缺口，高名珩觉得重赏之下，必有勇夫，于是下令：谁将一袋土放到城下缺口处，赏一块银圆。结果李自成的进攻又白费了。正月十三，李自成埋好地雷，一声巨响，黑烟腾空，城外碎石乱飞，李自成自己的部下又被炸死不少，城墙却没有崩断。此时左良玉率军来援开封，李自成有被反包围的危险，他率军撤退。

崇祯十五年（1642年）四月，李自成三打开封，做长久围困的打算。崇祯派左良玉等各部二十五万援军，一万辆炮车增援开封，此外崇祯还把已经在监狱里被关押三年的孙传庭释放出来。孙传庭在监狱这三年没法读书看报，新闻联播之类的也看不到，他还以为李自成是十八骑败走商洛的阵势，便跟崇祯说：“给我五千精兵足能破贼。”等孙传庭到河南后，见李自成已有几十万人，便大为后悔，向崇祯承认错误，把所需兵力扩大四倍，说：“没有两万精兵的话没法破贼。”崇祯看后大怒，下诏说：“你不是说五千人就够吗？怎么又要两万人了？现在就给朕剿贼，不可拖延。”

与此同时，崇祯下诏让孙传庭斩杀与李自成同为米脂人的贺人龙，理由是崇祯认为贺人龙跟李自成是老乡，因此作战不力。崇祯是个具有女性化思维的、想当然的皇帝，他的许多无端猜忌最终自毁长城，也葬送了大明。贺人龙在剿灭李自成的作战中屡战屡胜，杀人如麻，人称“贺疯子”，此时却被崇祯处斩。贺人龙的死讯传到李自成的部队后，农民军纷纷说：“贺疯子死，取关中如拾芥矣！”

就在崇祯令孙传庭在河南与李自成鏖战时，陕西总督汪乔年在襄城战死，崇祯调孙传庭去陕西代行其职，救援开封的任务不再由孙传庭来做。

救开封的各路援军集中在开封西南四十五里的朱仙镇，李自成为不让援军与开封守敌合为一股，于是他在开封和朱仙镇设置两个包围圈，分割敌军，又在南方交通线上挖长百里宽一丈六尺的壕沟。这样一来他既切断敌军粮道，又切断敌军退路。李自成的布置使明军很危险了，但就是这样，明军内部还貌合神离，号令不一。李自成抓住时机兵分两路，一路突袭朱仙镇南部的虎大威部，打草惊蛇，另一路牵制最强的左良玉部。在击溃虎大威部后李自成两路合兵，左良玉更难以脱身，李自成对左良玉发起了冲锋。左良玉人马损失过半，拼命向西南突围，李自成故意放开一条路，让明军溃逃。左良玉退了几十里后来到了壕沟边上，马过不去，士兵只得弃马过壕沟，仓皇逃命。李自成伏兵此时出击，把明军打得人仰马翻，尸体填满了壕沟，二十五万明军全军覆没。

此时开封城内断粮，有明军半夜缒下城去“摸营”，有的人一出去就投了起义军，不再回来；有的去附近的村中将百姓杀死，把头提回来，先向高名珩报功领赏，然后重价卖给别人吃。因恐被人们认出面孔，故意在被杀者的脸上和头上乱砍几刀，诡称是格斗被杀。然而后来到底露了马脚，不仅有人认出来是郊外的亲戚和相识，不敢声张，还有人看见有的死人头不长胡子，耳垂上带有窟窿眼，显然是用妇女的头混充贼人首级。不久高名珩已经明白实情，禁止兵丁们半夜再缒城“摸营”。

夏季开封城连降暴雨，街上满地泥泞，坑洼的地方都积满了臭水。街上很少行人，冷冷清清，凄凄惨惨，简直不似人间。原来一些荒凉的地方堆满白骨，黄昏以后有磷火在空气里飘荡，现在白骨也被水淹没了。过去开封房子很多，如今人死房空，空房又被拆毁当作柴烧，空旷的地方也更多了。偌大一座开封城，连一声狗叫也听不见。猫也被吃光了。甚至飞鸟都已经绝迹了。每一次飞鸟来到，总是被人们设法捕获，或用弹弓打死；又因为城中没有粮食，连青草和虫子都被人吃光了，所以久而久之，鸟再也不飞来了。

据白愚《汴围湿襟录》记载，城内因粮绝，有人剥下树皮吃，有人剜草根吃，甚至有人捞粪便中的蛆吃。——莫非当时人就知道蛆体内含蛋白质？开封城内有人为生存结伙杀人，靠吃人肉延续生命，有人家境稍好就杀自己的仆人吃，更惨无人道的是父母杀自己的子女吃。一个叫黄澍的人的妻子在分娩后吃包子时看到一小截人的手指头，当场就被吓死，这个女人还没被深埋就被别人吃了。由于李自成下令“攻得开封城，不留一个人，就是笤帚头，也得剁三刀”，城内无人投降，在严重断粮的情况下坚决抵抗。

九月，开封巡抚高名珩密令决黄河水灌李自成，可是这个消息被李自成潜伏在开封城内的内应得知了。李自成于是把军营移到高处。当时下大雨，瓢泼般雨水从宛如无底黑洞的天空倾泻下来，汇入奔腾咆哮的黄河，盖过了千军万马的呼声。突然，随着两声震天动地的闷雷，决口了，汹涌的黄水狂暴地奔流而出，直奔开封，水没淹李自成，反而倒灌开封城。黄河之水天上来，水声如雷，哭号声如潮。城内仅钟楼、鼓楼和王府露出水面，形似孤岛。水声中夹杂着撕心裂肺的哭号声。开封居民在浩劫后由百万人减至两万人。洪水退后，城内到处是人的尸体，鼓起的死尸泡在发绿的污水里，在太阳暴晒下发出阵阵恶臭，红头苍蝇在尸堆里嗡嗡飞舞，乌鸦从这具尸体跳到那具尸体上，专门啄死人的眼珠，野狼也跑进大街叼吃骨肉。

《汴围湿襟录》记载了开封被淹后的惨景：“老稚男妇，形如傀儡。奄奄气息，病骨伶仃，苛倒卧道旁荒草中，或投宿古庙破寺内，药饵无从，汤水难得。时值初冬，又死十三。昔日富贵殷实之家，顿成他乡流离之鬼。坏土何厝，钱纸谁焚？闻金人破汴，宋室南渡，未有如此惨也！”

高名珩最终弃城而逃，李自成也不想要开封这个烂摊子，于是率军撤退。至此明朝在河南再无重镇可守。明朝汜水知县周腾蛟说：“汴城（开封）不守无河南，河南不守无中原，中原不保，河北之咽喉断，而天下大势甚可忧危也。”他说得没错，仅仅两年之后，大明王朝就灭亡了。

拿下开封后，李自成集团对于下一步战略产生分歧，牛金星主张先取河北，直捣京师。礼政府侍郎（李自成将六部设为六政府）杨永裕主张：先取金陵，截断南北漕运，后乘机北伐。兵政府从事顾君恩提出：金陵在长江下游，从此北伐战线太长，难以胜利，而直捣京师，万一不胜，退无所归。不如先取关中，关中为闯王桑梓之地，且秦都百二河山，以此建国立业，然后资其兵力，再攻取山西，进军京师，进可攻，退可守，方为万全之策。李自成权衡利弊，最终采纳了顾君恩的建议，从河北直接北伐，风险太大，左翼山西陕西，右翼山东都有明军。打下金陵后北伐很可能就是日后太平天国的翻版了，顾君恩的建议最为稳妥，从陕西出发，两翼无敌，最终李自成靠此战略打下北京。

李自成率军西进入陕西，在陕西郏县与鲁山之间和孙传庭大战，将孙传庭打得大败，此时，明朝在河南湖北就只剩汝宁的杨文岳兵团和襄阳的左良玉兵团了，左良玉在朱仙镇之战中损失惨重，不足为虑，于是李自成进攻杨文岳，拿下汝宁，李自成攻克汝宁后把汝宁的所有官员绑在大树上，然后调来几尊大炮对准官员开炮，这些官员无不被炸得粉身碎骨，尸体狼藉。

攻克汝宁后，李自成继续南下，攻陷南阳，直抵荆州（湖北江陵）。崇祯十六年（1643年）李自成接连攻克湖北钟祥、湖南常德，斩杀罗汝才，吞并了罗汝才的部队，至此，成为起义军中名副其实的老大。吞并罗汝才后李自成攻占襄阳，在此自称“奉天倡义文武大元帅”。数年征战，江淮鱼米之乡“数千里内，见城陷处荡然一空，即有完城，仅余四壁，鸡犬无声，曾未遇一耕者”。

而后李自成北上杀回陕西，崇祯三番五次令孙传庭与李自成决战。大臣张凤翔说：“孙传庭所有皆天下精兵良将，皇上只此一副家当，不可轻动！”崇祯不听，非要孙传庭迅速与李自成决战。

九月十四日，双方交战，官军首战获胜，李自成险些被生擒。惊惧之下，数位头领都想绑李自成投降官军。

李自成久经沙场，他知道该如何稳住部下，他说：“不要怕，我辈杀王烧陵，毁城无数，罪过不可谓不大。可在此决一死战，如果不胜，你们再缚我出降不晚！”很快，李自成派刘宗敏率军断了孙传庭的粮道，孙传庭军心大乱。

此前孙传庭发明了“火车”以剿贼，这种“火车”在上面安装火炮和甲仗，用马来拖挽，作战时，既可用来开炮攻击，也可排列起来当拒马，阻挡敌方骑兵，宿营时则环列在营帐外，用作屏障，用以护营自卫。孙传庭总共造了三万辆“火车”，但由于时间仓促，质量不好，能用的还不到一万辆。

粮食不多了，孙传庭决心拿出“火车”阵在郏县对李自成来个绝杀。李自成面对孙传庭的“火车”阵，排出新阵型：最外层是参战不久的新兵，第二层是久经战阵的步兵，第三层是精锐骑兵，第四层是决胜骁骑，第五层是铁甲部队。

一番血战后，孙传庭勉强冲破李自成的第一层，此时已经死伤一半，好不容易冲到第二层，却由于孙传庭的部下都是新兵，第一次目睹如此惨烈的杀戮，不少人崩溃了，大小便失禁，更有人吓呆了，有一个人喊了一声“败了”，一下子炸了锅，离此处乘胜进攻，明军四万人战死，“火车”全部被摧毁。

惨败过后，孙传庭羞愧得要跳进黄河自尽，但被人抱住，身边人说：“公一身系国家存亡，今徒死何益？不如入关据险，收兵以图再举，天下事尚可为。”

此战史称“郏县之战”，而后李自成乘胜进军，在潼关与孙传庭决战。孙传庭真忠烈之士，在预备队打光后，勇冲敌阵，最终死于乱军之中。据《明史·孙传庭传》：“传庭死而大明亡矣。”随着孙传庭殉国，大明能战之将仅剩吴三桂一人。明末大文豪屈大均在得知孙传庭的死讯后赋诗曰：一败中原势不还，二陵风雨惨龙颜。朝廷岂合频催战，司马惟应暂守关。杀气未销函谷里，忠魂常生大河间。行人郏县踟蹰久，泪洒斜阳匹马间。

孙传庭妻子张氏闻夫死讯，率孙传庭两女三妾跳井自杀，满门忠烈！可由于明廷没有找到孙传庭尸首，崇祯怀疑他未死而降贼，竟不予抚恤，崇祯的做法彻底寒透了将士的心。

李自成大军兵临西安城下，城内藩王秦王朱存枢身为陕西人却有着山西人一样的抠门，一两银子也不拿出犒军，激起众怒。结果，不待农民军进攻，明朝守城将领主动开城投降，西安落入李自成手中。而后李自成接连攻取宁夏、甘肃、青海，整个西北地区除西宁以外，尽数是李自成的天下，大明朝的灭亡进入倒计时，然而就在此时，崇祯的头号敌人皇太极却突然暴卒。