枢机主教朱利奥的加急信件传来了皇帝打败弗朗索瓦一世的捷报，还有米兰被攻破、法国军队朝那不勒斯逃窜的消息也都传到了正在玛丽亚纳别墅的教皇耳中。尽管刚刚接受了治疗肛瘘的手术，教皇还是出去打了一天的猎。这个时节白天潮湿闷热，晚上却寒冷多风。莱奥坐在卧室里的壁炉前，背后的窗子却没关，他时不时会走过去观看下面院子里点起来的庆祝篝火，结果染上了重感冒，还发起了高烧。两天后他被人抬着回到了罗马，并被告知他们已经夺回了皮亚琴察和帕尔马。
（1521年）12月1日大约早上7点的时候，教皇因重感冒去世了，之前没有任何人警告他这次感冒会有生命危险，所有的医生都说这只是在玛丽亚纳着凉造成的轻微不适而已。
枢机主教朱利奥一接到教皇突然离世的信息，就马上奔赴罗马去参加当月28日的教皇选举大会，显然是抱着要成为堂兄继任者的打算。不过枢机主教弗朗切斯科·索代里尼赶在朱利奥之前回到了罗马，并且在枢机主教蓬佩奥·科隆纳（Pompeo Colonna）的帮助下，结成了强大的反朱利奥联盟。于是朱利奥退而选择支持阿德里安·德代尔（Adrian Dedel）参选，他是查理五世曾经的老师，一位籍籍无名、道德高尚、节俭朴素的佛兰德斯枢机主教。很多罗马教廷中的大人物甚至都没听说过这个名字。为了挫败像亚历山德罗·法尔内塞（Alessandro Farnese）和托马斯·沃尔西（Thomas Wolsey）这样有权势的枢机主教的当选野心，朱利奥一手导演的谦虚学者当选教皇的结果也在众人的意料之中；感到意外和愕然的恐怕只有新教皇本人，他听到这个消息的时候，几乎是惊慌失措的。新教皇选择了阿德里安四世（Adrian Ⅵ）的称号，极不情愿地前往罗马就职。他的当选也算是应了那个让枢机主教阿德里亚诺·卡斯塔莱斯激动无比的算命先生的预言。新教皇很不习惯在罗马的新生活，他每天只花1达科特，三餐都是由一个佛兰德斯老妇人负责准备的，教皇对这个脾气暴躁的仆人似乎格外宠爱。教皇对教会做出的改革都以失败告终。此外，他为限制教会奢侈之风而做出的努力，以及那些因他的节俭而失去了往日奢华生活的人的憎恨和敌意，最终都超过了教皇的承受能力。他染上了一种肾病，再加上人们难免猜测可能被下了毒，没过一年时间，教皇就去世了。罗马人终于不用再忍受一位非意大利籍的教皇了。他们甚至在教皇医生家门口摆放了节日花环，并称他是人民的大救星。
美第奇家族的两个私生子伊波利托和亚历山德罗，以及凯瑟琳·德·美第奇现在都居住在佛罗伦萨。在确认这里完全处于美第奇一派的控制下之后，枢机主教朱利奥在罗马安顿了下来。他居住的豪华宫殿是从枢机主教里亚里奥手里没收而来的，作为其参与谋害教皇莱奥十世的代价。朱利奥在这里的生活不算过分奢侈，但是也少不了美第奇家族一贯阔绰的样子。他是艺术家和音乐家的资助者，是穷人的守护神，也是慷慨大方的主人。按说以他冰冷的态度和阴郁的外貌，还真不适合这样一个角色，不过朱利奥却做到了，因为在阿德里安四世死后冗长沉闷的教皇选举大会上，他需要发动所有可以召集的朋友。起初他看起来毫无希望当选。法国表示强烈反对，此外许多其他的反对者也是不达目的誓不罢休。这其中最想要阻挠朱利奥当选的莫过于有权有势的枢机主教蓬佩奥·科隆纳，因为他本人也同样对教皇的位置虎视眈眈。几个星期过去了，一个月过去了，两个月过去了，选举仍然没有结果。罗马甚至发生了示威行动和暴乱。在人们的记忆中，历史上从没有过持续这么长时间的选举大会。最终，依靠各种贿赂和收买换来的承诺，再加上为了避免僵局使宿敌枢机主教奥尔西尼渔翁得利，枢机主教科隆纳放弃了对朱利奥的反对。查理五世和亨利八世也赞同让一个美第奇当选，而弗朗索瓦一世之所以没有反对，是因为相信美第奇家族肯定不会永远效忠德国皇帝。最终，枢机主教在持续了60天的选举大会中脱颖而出，成为教皇克莱门特七世（Clement Ⅶ）。这一年他25岁[3]。选举大会上曾经与他为敌的人没有几个转投他的阵营，但是在罗马，还是有很多人看好他，并且“相信接下来会看到一个繁荣昌盛的教廷，一个开明的教皇；在前任教皇阿德里安野蛮统治下被废弃的文学和艺术也会得到复兴”。
教皇克莱门特绝对是一个慷慨且有眼光的资助者。虽然他本不是慷慨之人，更绝对不是爱热闹、善交际之人：他更喜欢在闲暇时间里听听音乐，而且他比莱奥十世更热衷于讨论神学和哲学问题。不过他也明白慷慨的重要性以及可能带来的回报。克莱门特在救济和施舍上像莱奥一样大方，作为资助人也毫不吝惜。他延续了美第奇家族对拉斐尔的资助，并邀请他设计准备在马里奥山（Monte Mario）松柏覆盖的峭壁上修建的别墅。[4]教皇还向最具才艺也最爱争论和吹嘘的佛罗伦萨艺术家本韦努托·杰利尼订制了作品。教皇还鼓励了波兰天文学家尼古拉·哥白尼的研究，他还让朱利奥·罗马诺（Giulio Romano）和吉安·弗朗切斯科·彭尼（Gian Francesco Penni）到梵蒂冈工作，并在那里为莱昂纳多·达·芬奇提供了私人住处。莱奥十世打算在佛罗伦萨的圣洛伦佐教堂中建造一个礼拜堂作为父辈朱利亚诺和洛伦佐及他们的两个堂兄弟乌尔比诺公爵洛伦佐和内穆尔公爵朱利亚诺的安葬之地，[5]并已经把这项工作指定给了米开朗琪罗。克莱门特不仅对此工作进行了确认，还让米开朗琪罗在圣洛伦佐另外设计一个藏书室，为的是有朝一日能将美第奇家族的藏书重新送回佛罗伦萨。[6]
正如弗朗索瓦一世收回对教皇克莱门特的反对时所预见的那样，教皇很快就表现出了不再忠于神圣罗马帝国皇帝的迹象。到1524年年底，在几经辗转变化之后，教廷重新与法国结盟，法国军队也重新出动。然而克莱门特做出这个决定以后，却一天比一天犹豫不定，并且后悔做出了这个决定。他的这种烦恼是有理由的，1525年2月，消息就传到了罗马，说皇帝和米兰公爵结成联盟，在帕维亚打败了法国军队，还俘虏了弗朗索瓦一世。教皇此时的处境与查理的囚徒无异。为了摆脱这样不利的困境，教皇像任何理智尚存的人都会选择的一样，与皇帝达成了协议，可是背地里，他又与已经被释放的弗朗西斯同样达成协议，支持他卷土重来再次越过阿尔卑斯山。
虽然教廷的特使们尽全力不让秘密协议泄露，但最终还是没能瞒住皇帝。查理五世非常清楚教皇的目的，于是决定先发制人，以防止他们建立起一个反对神圣罗马帝国的联盟。1526年9月，在唐·乌戈·迪·蒙卡达（Don Ugo di Moncada）的唆使下，皇帝的特使枢机主教蓬佩奥·科隆纳带领着一支家臣和雇佣武装护卫组成的强大队伍来到罗马，占领了圣彼得大教堂附近的郊区，并洗劫了教皇宫殿，此前教皇已被迫逃往更安全的圣安杰洛城堡。最后，教皇被迫在圣安杰洛城堡签订了条约，条约规定他必须放弃针对神圣罗马帝国的结盟，还要赦免科隆纳的无理攻击。
克莱门特当然根本不打算遵守这个条约。签字之后没过几周，他便派遣教廷的军队开赴科隆纳的领地，下令要攻破要塞和城堡，威吓科隆纳的佃农并通告科隆纳家族他们已经被认定为不法之徒，所有的封号和职务都将被免除。盛怒之下的枢机主教科隆纳此时提到教皇克莱门特的名字都会气得浑身颤抖，于是他带着能召集的所有人力投靠了查理·德·拉努瓦（Charles de Lannoy），也就是查理五世在那不勒斯的总督，后者已经在加埃塔驻扎了一支强大的军队，准备“给教皇一个永生难忘的教训”。
此时，一个更加严峻的威胁来自德国。老当益壮的勇士格奥尔格·冯·弗伦茨贝格（Georg von Frundsberg）已经集结了一支大军，主要是由巴伐利亚（Bavaria）和法兰克尼亚（Franconia）的路德教派教士（<i>Landsknechte</i>）组成，他们心中满怀着宣教的热忱，发誓要向罗马的反基督教会复仇，而他们另一个更实际且同样强烈的要求则是剥夺教皇的巨额财产。这支令人惧怕的队伍完全没有被阿尔卑斯山区的风雨和暴雪阻挡，一路南下来到伦巴第。即便是当教皇的其他敌人，比如科隆纳和拉努瓦的人马在弗罗西诺内（Frosinone）受阻时，冯·弗伦茨贝格带领的强悍德国人依然能勇往直前。
英勇的战士乔瓦尼·德拉·班代·内雷（Giovanni delle Bande Nere），也是伟大的洛伦佐的孙女婿，曾经尝试阻挡德国人毫不留情的进击，但是他不但没能阻止他们穿过波河，还在战斗中被隼炮的炮弹击中了右腿。在医生为他截去已经被压碎的腿时，乔瓦尼还要忍痛帮医生举着火炬照明，然而这个医生使用锯子的技术实在不济，乔瓦尼·德拉·班代·内雷终因伤势过重于11月30日去世。被任命为教皇军队将领的弗朗切斯科·圭恰迪尼曾多次警告乔瓦尼不要冒险激进，并且也在给克莱门特的信中督促他给乔瓦尼同样的建议：“他太重要了，显然敌人就是决心要夺他性命的。如果失去他，我们的损失就太大了。”现在圭恰迪尼为这些警告终究没有起作用而悔恨不已。他哀悼乔瓦尼时说：“在我们最需要勇气的时候，上帝却将最英勇的战士召去了。”
乔瓦尼·德拉·班代·内雷死后不久，冯·弗伦茨贝格又接受了奥朗日王子菲利贝尔特（Philibert，Prince of Orange）的帮助，后者也是效力于神圣罗马帝国的，于是德国人的队伍中又增加了一大批来自米兰的西班牙士兵。合并后的军队人数超过三万，继续往南向博洛尼亚行进。
现在教皇终于认清脱离可怕困境的唯一途径就是尽力达成停战条约，而且敌军领袖似乎也正有此意，只是路德教派教士可不是长途跋涉来换一个空手而归的。他们叫嚣要将罗马掠夺一空，除非得到一笔让他们满意的补偿。此时体形肥胖又已经上了年纪的冯·弗伦茨贝格熬不住艰苦的军旅生活突发中风，虽然主将被抬回了费拉拉，军队向罗马逼迫的脚步并没有停。在波旁公爵夏尔（Charles，Duke of Bourbon）迟疑不决的领导下，德国人已经表明了如果满足不了他们的目的，他们是不会遵从这个新长官的命令的。
如果换一个比波旁公爵坦率得多的将领，肯定会发现自己其实已经很难掌控这支加速向罗马逼近的军队了。军队里的士兵们忍饥挨饿、衣衫褴褛，脏污的身体接受倾盆大雨的冲洗，在山间奔流的溪涧中步履蹒跚，需要手拉手才能勉力维持平衡。到5月4日，他们终于到达了伊索拉法内塞（Isola Farnese），仅距罗马7英里之遥。波旁公爵从这里派人传信到罗马，通知他们只有支付一笔让手下士兵满意的补偿才能免于劫难。
教皇并不想和敌人达成协议。他把注意力转向了停滞已久的城市防卫措施。许多高阶神职人员和贵族们都清楚意识到了他们所面临的危险，早就逃走避难去了。其余的则忙着把自家财物隐藏好，或者是加强宫殿的防御，抑或是雇用更多的守卫来保护安全。然而教皇本人仿佛“陷入麻痹状态”一样，直到4月26日才开始向公众募集款项以支持罗马的防御；直到5月3日，在反复督促无效之后，他才以同意加封六名富人为枢机主教的方式筹集了二十万达科特。如圭恰迪尼说的那样：“教皇在痛苦中煎熬，筹钱这件事比毁掉教会和整个世界”更令他良心不安。5月4日，教皇最终召集了罗马大议会，并敦促人民在伦佐·达·切里（Renzo da Ceri）的带领下保卫城市。
然而，罗马人其实并不打算这样做。他们宁愿相信，逼近的敌人如果占领罗马，自己“也许能够和在教士统治之下享有一样的好处，甚至可能会过得更兴旺”。所以人们不但阻止了伦佐·达·切里炸断台伯河上的大桥的想法，更有甚者，要不是被伦佐阻拦下来，市民们就要派遣信使去和波旁公爵达成单独的协议了。当卡比托利欧山上的大钟被敲响时，几乎没什么人响应钟声走出家门。最终伦佐集结了不足八千名士兵，其中还包括两千名瑞士卫兵和两千名乔瓦尼·德·美第奇黑衣军团（Black Bands）的成员。广阔的罗马城墙就要靠他们来守卫了。
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[1] 此处与前文不符，应为菲奥雷塔·戈里尼。——译者注
[2] 又译作卡泰丽娜。——编者注
[3] 原文似有误，朱利奥1478年出生，应为45岁。——译者注
[4] 拉菲尔为克莱门特七世设计的别墅位于马里奥山上台伯河转弯处的莫雷桥边（Ponte Molle）。但是别墅在建成之前就被教皇的敌人枢机主教科隆纳在1527年罗马陷落时炸毁了。后来奥地利的玛格丽特重建了这座别墅并将其命名为马达马别墅（Villa Madama）。
[5] 圣洛伦佐教堂的新圣器收藏室，也就是人们所知的美第奇堂，是1534年由米开朗琪罗完成建造的。洛伦佐和朱利亚诺都被安葬在靠近入口处的《圣母和圣婴》（<i>Madonna and Child</i>）旁边。内穆尔公爵朱利亚诺的石棺在右，公爵被塑造为教堂的神职人员，倚在他脚下的是被称为《昼》的男性雕像和被称为《夜》的熟睡的女性形象。乌尔比诺公爵洛伦佐的墓葬在左，这位被马基雅维利以《君主论》致敬的公爵被描绘为一位军人，目光低垂，若有所思。他的脚下是名为《晨》与《昏》的雕塑。米开朗琪罗1534年离开佛罗伦萨时，美第奇堂的装饰还没有完成。为伟大的洛伦佐和朱利亚诺以及教皇莱奥十世建墓的计划后来也一直未能实现。十七世纪时，丹麦王子来到佛罗伦萨并参观了这座教堂，称其为“世界上最华丽壮观的艺术品之一”。
[6] 米开朗琪罗为劳伦齐安图书馆（Biblioteca Laurenzian）设计的华丽入口和楼梯在他离开佛罗伦萨时已经大体完工，未完成的部分由巴尔托洛梅奥·阿曼纳蒂和乔焦·瓦萨里依据米开朗琪罗留下的指示收尾。图书馆于1571年向公众开放。