为了防止那不勒斯或意大利其他任何地方对自己采取行动或挑战，洛多维科决定先发制人。他建议查理八世重申安茹家族对那不勒斯的所有权，如果那不勒斯胆敢拒绝，他就有理由出兵进军意大利，届时米兰公国将助他一臂之力，而且会在意大利为他筹集战争所需要的任何款项。事实上，洛多维科也确实成功地从一家热那亚的银行里以14%的利息借到了十万法郎的贷款。
查理对此求之不得，尤其是在1494年国王费兰特去世后，他的决心更加坚定了。他不但宣称对那不勒斯和耶路撒冷享有主权，还准备出兵入侵意大利，要将国王费兰特的继承人阿方索二世（Alfonso Ⅱ）赶下王位。当年9月，法国入侵意大利，超过三万人的大军在绣着法国纹饰和“<i>Voluntas Dei</i>”（神的旨意）字样的白色丝绸大旗的引领下，跨过阿尔卑斯山，缓慢地进入了伦巴第。先遣部队在这里受到洛多维科的热烈欢迎。查理国王随后到帕维亚向自己的表亲、无实权的公爵吉安·加莱亚佐表示敬意。此时吉安·加莱亚佐已经因病卧床不起，可是他的医生却说查不出病因。公爵夫人跪在法国国王脚边泣不成声地请求他不要带兵攻占那不勒斯，但是查理此时根本不打算回头，洛多维科就更不用说了。查理刚刚离开帕维亚向南朝皮亚琴察（Piacenza）行进，米兰公爵的病情就急转直下，显然是毒药导致的病情恶化。没过几天，他就去世了，他的遗孀和四个孩子都被逮捕并囚禁，而洛多维科则宣布自己成为米兰公爵。
庞大的法国军队及后面由随军平民、厨师、马夫、赶骡人、教士、乐师、小贩、营妓和侍臣组成的零散队伍拖拖拉拉地继续前行，一路畅通无阻。所有教廷国都没有进行任何阻拦，威尼斯则宣布中立。查理离托斯卡纳边界越来越近。他派信使去要求皮耶罗·德·美第奇承认安茹家族利益诉求的正当性并许可法国军队通过托斯卡纳地区。皮耶罗让法国信使等了五天才宣布佛罗伦萨中立，而其间他还越权向那不勒斯国王承诺将支持其统治。然而法国根本不允许佛罗伦萨保持中立，他们需要托斯卡纳地区的堡垒作为后方的安全保障，这样才能安心地继续向南前进。于是，查理借口不满佛罗伦萨给信使的无礼待遇，进攻了菲维扎诺（Fivizzano）的托斯卡纳堡垒，不但将堡垒洗劫一空，还惨无人道地屠杀了全部守军。
这件事让皮耶罗展现出了令其他市民惊讶的能量，他做了一切力所能及的工作来阻止法国军队深入托斯卡纳地区。皮耶罗召集了所有雇佣军首领，把雇佣军派遣到托斯卡纳边境的堡垒，连皮耶罗的妹夫保罗·奥尔西尼（Paolo Orsini）也被派到了萨尔扎纳。皮耶罗本人准备动身去彼得拉桑塔，但是他的积极应对并没有得到佛罗伦萨其他主要市民相称的回应。萨沃纳罗拉似乎从预言成真中获得了一种沮丧的满足，又继续做出更多的预言，整个城市都笼罩在国之将亡的氛围中。曼图亚的信使在写给自己主人的信中说：“一个多明我会教士就让整个佛罗伦萨陷入了恐慌，所有人都放弃了希望，渴望通过虔诚获得救赎。一周里面有五天都在斋戒，人们前三天只吃面包、喝白水；后两天吃面包、喝葡萄酒。所有的女孩和大多数少妇都躲进了修道院避难，所以街上只能看到男人、少年和年长的妇女。”
“看吧！”萨沃纳罗拉大喊道，
上帝的宝剑已经降下，灾难已经来临，预言已经实现。看吧，是上帝在领导这支军队……看吧，我将要放水淹没大地……这不是我而是上帝的预言。它就要成真。它已经成真了！
他的声音响彻整个大教堂，皮科·德拉·米兰多拉全身打起了冷战，连头发根都竖了起来。洛伦佐·伦齐（Lorenzo Lenzi），这位即将被任命为驻法国大使的富有的外交家也感到了同样的惶恐。当皮耶罗·德·美第奇向他索要更多的资助来保卫佛罗伦萨时，伦齐辩驳说这个城市就要毁了，抵抗是没有意义的。皮耶罗的堂兄弟们也是这样认为的。洛伦佐和乔瓦尼·迪·皮耶尔弗兰切斯科·德·美第奇为了不受牵连，已经派信使到查理国王的大营中送信，表示不支持皮耶罗的行动。他们不但完全理解法国的入侵行为，而且会运用自己的影响力提高佛罗伦萨人的认同感，若有必要，还会出资支持。他们的信在途中就被拦截了，然后两兄弟都被软禁在了美第奇家族的别墅中。洛伦佐被关在卡法焦洛，乔瓦尼被关在卡斯泰洛，但是两人很快就逃了出来，并立刻加入了查理在维杰塔诺（Vigetano）的指挥部。他们向查理保证，只要处理掉皮耶罗，佛罗伦萨就会立即加入法国攻打那不勒斯的阵营。
到了10月底，美第奇一派的大多数人都已经弃皮耶罗而去。他不得不承认自己已经处于绝望的境地。无论是教皇、威尼斯还是那不勒斯，都不可能给他提供任何帮助，迪克·德·蒙庞西耶（Duc de Montpensier）带领的左翼侵略军在罗马涅地区已经瓦解了那不勒斯的部分军队；而法军右翼则绕过萨尔扎纳，距离比萨不过几英里之远。在这样的情况下，皮耶罗未与执政团商议就自行来到查理国王在圣斯特凡诺（San Stefano）的大营。他认为此时唯一能拯救佛罗伦萨的办法就是向法王卑微地投降，并努力赢得他的友谊，那样佛罗伦萨也许还有一线生机。显然，皮耶罗希望此行能够像父亲当年前往那不勒斯一般，取得巨大的外交成就。他还仿照父亲当年在前往比萨途中写的信，写了一封类似的送回了佛罗伦萨。
查理轻蔑地接见了皮耶罗，不但索要了一笔巨额贷款，还提出要继续占领萨尔扎纳、彼得拉桑塔、萨尔扎纳罗（Sarzanello）和利布拉弗拉塔（Librafratta）的堡垒以及比萨和里窝那两座城市，直到他所谓的“事业”成功为止。皮耶罗的反应让法国人感到不可置信。他们事后向菲利普·德·科米纳描述这一场景时都“忍不住大笑”：皮耶罗简直荒唐地在所有问题上让步，迫切地同意了法王的所有要求，然后在11月8日返回佛罗伦萨向执政团汇报他的所作所为。
第二天一早，皮耶罗带着佩剑，在一群全副武装的保镖的陪同下来到市政厅进行汇报。已经得知投降协定内容的执政官们在皮耶罗面前关闭了宫殿正门，公开声明他们对这种卑怯行径感到愤怒，其实私下里他们都在欢喜终于为自己的绝望处境找到了一个替罪羊。执政团给皮耶罗传信，说他可以从宫殿旁门进入，但是所有侍卫必须留在宫殿之外。皮耶罗拒绝进入，于是几位执政官走出宫殿对他进行规劝，然而皮耶罗依然不肯遣散侍卫，于是执政官们回到宫殿之内，再一次将皮耶罗拒之门外。没过多久，执政团敲响了牛钟，大批民众迅速集结到广场之上，他们对着皮耶罗叫骂和发出嘘声，甚至向他扔石头。皮耶罗依然站在那里，不过已经把剑握在了手中。他没有表现出惧怕，但是显然开始担忧要如何收场，直到随从说服他先回到美第奇宫再做打算。他的弟弟乔瓦尼本来一直来回骑着马大喊“小球！小球！小球！”来鼓动民众对其家族的支持，却没有什么效果。他在拉尔加街上遇到了从市政厅回来的皮耶罗，两人一起回到了美第奇宫。后来卢卡·兰杜奇还看到乔瓦尼跪在窗前祈祷。
夜幕降临以后，皮耶罗和妻子、两个年幼的孩子及堂兄弟朱利奥经圣加洛门逃出了佛罗伦萨，取道博洛尼亚前往威尼斯。他们把家族收藏中拿得动的值钱的小件宝贝都带走了。乔瓦尼乔装成多明我会教士的模样，偷偷地把美第奇藏书室中的不少财物转移到了圣马可修道院，然后也逃出了佛罗伦萨。他们逃走后，执政团立即颁布法令宣布美第奇家族被永远逐出佛罗伦萨，并且悬赏4000弗罗林币捉拿皮耶罗，2000弗罗林币捉拿乔瓦尼。他们的堂兄弟皮耶尔弗兰切斯科家的儿子们也匆忙把姓氏改为波波拉诺（Popolano），并把美第奇家族的纹饰从自家宫殿墙上撤了下来。
皮耶罗本打算用美第奇宫中的一些房间来接待法国国王；美第奇家族逃出佛罗伦萨的消息一传出，法国国王就以“美第奇银行里昂分行拖欠巨款为由，宣告了对这些房间的所有权并掠夺了许多财物”。按照菲利普·德·科米纳的汇报，“在被掠夺的财产之中，法国国王从几件精美的宝物中抓起了一只完整的独角兽的角（其验毒和催情的功效卓著），尽管旁边还有两只更大的角；其他人也都效仿他。美第奇家族最精美的家具已经被转移到城中的另一座房子里，但是依然被暴徒们抢夺一空。执政团也抢到了皮耶罗的一些贵重珠宝、在佛罗伦萨分行的两万达科特现金、一些珍贵的玛瑙花瓶、数不清的雕刻精美的浮雕、总重约40磅的3000枚金银勋章”以及大量画作和雕像。[1]
这边掠夺者们在大肆抢掠，那边法国军队已经直逼比萨，查理八世立刻宣称比萨已经脱离共和国暴君的统治。为了抗议法王的这一举动，也为了尽可能地更改皮耶罗·德·美第奇同意的条约，佛罗伦萨派出了一个由4名外交官组成的代表团前往比萨，等待查理国王的接见。这四人之中就包括萨沃纳罗拉，与其说他是来抗议的，不如说他是来传达上帝神圣的意志的。据记录，他对法国国王说：
国王陛下，你终于来了。你作为上帝的执行者、公正的执行者来到这里。我们为你的到来而欢欣鼓舞……我们希望耶和华会借着你让骄傲的人变谦卑，让谦卑的人受赞扬，除恶扬善，矫曲为直，去旧换新，拨乱反正。
萨沃纳罗拉还为佛罗伦萨被上帝选为惩罚对象而祈求上帝的仁慈，他请求国王宽恕那些反抗他的到来的人们；因为他们本无意冒犯，只是还不知道查理是“上帝派来的”。查理被这些话打动了，同意宽容地对待佛罗伦萨，不过他依然决心要带领一支人数众多、有足够威慑力的军队浩浩荡荡地进城。
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[1] 美第奇家族的收藏是意大利文艺复兴时期最丰富的收藏，尽管一度被散到各处，但是其中一些真品后来都被寻回了。比如，有四个精美的花瓶，其中两个是碧玉做成的，一个是玛瑙做成的，一个是水晶做成的，并且都配有金制或银制的底座，上面还镶有珍贵的宝石并在瓶底刻了洛伦佐的名字。1502年，伊莎贝拉·德·埃斯特（Isabella d’Este）听说有人出售这四个花瓶，就派莱昂纳多·达·芬奇代表她去验货。最后由于某些原因，可能是价格太高，她并没有买下这四个花瓶。而是由公爵科西莫一世买了回来。很多雕塑最终也回到了奥里切拉里园。